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Da sie mit finanziellen Schwierigkeiten zu kämpfen hat, zieht die alleinerziehende Mutter Callie (Carrie Coon) mit ihren Kindern Trevor (Finn Wolfhard) und Phoebe (Mckenna Grace) auf das heruntergekommene Anwesen ihres verstorbenen Vaters in ein kleines Provinznest in Oklahoma. Der anfangs total genervte Trevor macht bald in den alten Hinterlassenschaften seines Großvaters die spannende Entdeckung einiger merkwürdiger Utensilien - Waffen und Gerätschaften, die wie sein Lehrer Grooberson (Paul Rudd) meint darauf deuten, dass sein Opa einst Mitglied der legendären, aber weitgehend vergessenen "Ghostbusters" war. Während Trevor und Phoebe damit beginnen, die Technik mit einigen neuen Klassenkameraden auszuprobieren, braut sich eine mystische Bedrohung unterhalb der verschlafenen Kleinstadt zusammen.
Als Captain Amazing, der legendäre Superheld von Champion City, in die Hände des wahnsinnigen Casanova Frankenstein und seiner discotanzenden Spießgesellen fällt, können unsere hoffnungsvollen Superhelden endlich zeigen, was in ihnen steckt. Sie sind die Mystery Men, ein bunt zusammengewürfeltes Team von Möchtegern-Superhelden bestehend aus: Mr. Furious, der seine Kraft aus seiner unbändigen Wut bezieht, Shoveler, ein Vater, der besser schaufelt als jeder andere, Blue Raja, ein gabelwerfendes Muttersöhnchen, Bowler, in deren Verbrechensbekämpfungsmethoden der Schädel ihres Vaters eine tragende Rolle spielt, Spleen, dessen Macht in seinen Blähungen liegt, Invisible Boy, der nur sichtbar ist, wenn gerade niemand hinschaut, und Sphinx, ein Klischees versprühender Philosoph. Mit seinen haarsträubenden Abenteuern, seiner unglaublichen Besetzung und seinem alternativen Humor ist "Mystery Men" so unwiderstehlich komisch, daß einmal Ansehen längst nicht genügt.
Überzeugt, dass seine Familie mal wieder ein wenig Zeit miteinander verbringen sollte, packt Stuart Pearson (Kevin Nealon) kurzerhand seine Frau Nina (Gillian Vigman) sowie die Kinder Hannah (Ashley Boettcher), Tom (Carter Jenkins) und Bethany (Ashley Tisdale) ins Auto und fährt zu deren Feriendomizil in Maine. Mit von der Partie sind Onkel Nate (Andy Richter), dessen Kinder Jake (Austin Robert Butler), die Zwillinge Lee (Regan Young) und Art (Henri Young) sowie Nana Rose (Doris Roberts). Von der gewohnten High-Tech-Großstadt Chicago, geht es direkt in eine Villa am See, wo anstelle von Technik, Angelruten auf die Familie warten. Um die befürchtete Langeweile von Bethany dort zu versüßen, taucht auch ihr Freund Ricky Dillman (Robert Hoffman) in der Villa auf. Aber von wegen Langeweile. Schon sehr bald wird den Kindern klar, dass sie nicht die einzigen Bewohner des alten Hauses sind, als sie auf vier Noobs, die sich auf dem Dachboden tummeln, treffen: Der freundliche Spark, Chef Skip und das streitende Paar Spike und Razor. Sie sind kleine außerirdische Wesen, welche vom Planeten Noobia zur Erde gereist sind, um die Weltherrschaft an sich zu reißen. Während die Erwachsenen wieder einmal nichts peilen, basteln sich die Kids fantasiereiche Waffen. Mit Helm und selbstgebauter Kartoffelkanone stellen sie sich den Eindringlingen, um das Ferienhaus gegen die Invasion der Noobs zu verteidigen - und ganz nebenbei auch noch die Welt zu retten.
Nach ihrem endgültigen Sieg über den bösen Schredder haben sich die vier Ninja-Kampfschildkröten mit ihrem Meister Splinter abermals in der heimischen New Yorker Metro zurückgezogen. Dort trainieren sie tagein, tagaus ihre Kampfsportübungen und gehen vor Langerweile beinahe zugrunde. Umso mehr freuen sie sich, als ihre Freundin April zu Besuch kommt und ein antikes Zepter aus dem feudalen Japan mitbringt. Eigentlich als Geschenk gedacht, entpuppt sich das Utensil schnell als ein Zeitreiseapparat, der April zurück ins Japan des 17. Jahrhunderts befördert und an ihrer Stelle einen japanischen Feudalherren nach New York transportiert. Die vier Jungs zögern natürlich nicht lange und reisen ebenfalls durch die Zeit, um April zu retten. Auf die zum Tausch in New York gelandeten Japaner müssen derweil Splinter und ihr guter Freund Casey Jones aufpassen...
Diese sechs Kinder sind keine durchschnittlichen Kinder. Ihre Namen sind Max (14), Fang (14), Iggy (14), Nudge (11), Gazzy (8) und Angel (6). Sie sind menschliche Hybride, denn ihrer menschlichen DNA wurde 2 % Vogel-DNA hinzugefügt. Mit Hilfe ihres Betreuers (Jeb Batchleder) ist es ihnen gelungen, aus dem Labor, welches sie „Die Schule“ nennen, zu entkommen und seitdem leben sie in den Bergen, auch nachdem Jeb stirbt. Als aber die Wärter der Schule, die zur Hälfte Wölfe sind, Angel entführen, begibt sich der Rest der Gruppe auf eine abenteuerliche Reise, um sie zurück zu bekommen. Auf ihrem Weg werden ihre mysteriöse Vergangenheit und auch einige erstaunliche Geheimnisse offenbart...