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Der amerikanische Astronaut Captain Charles “Chuck” Baker denkt, er wäre der erste Mensch, der einen Fuß auf den Planeten 51 setzt. Zu seiner Überraschung muss er feststellen, dass der Planet von kleinen grünen Männchen bewohnt wird, die ein glückliches Leben mit Barbecue-Partys und weißen Lattenzäunen führen, das an das fröhliche und unschuldige Amerika der 1950er erinnert. Ihre einzige Angst ist, dass sie von außerirdischen Eindringlingen überfallen werden – Eindringlingen wie Chuck! Mit der Hilfe seines Roboterkameraden “Rover” und seinem neuen Freund Lem, muss sich Chuck seinen Weg durch die schillernde und verwirrende Landschaft von Planet 51 bahnen, um dem Schicksal zu entkommen, ein Ausstellungsobjekt im “Weltall-Museum der außerirdischen Eindringlinge” auf Planet 51 zu werden.
Taxifahrer Jack Bruno kutschiert den lieben langen Tag Touristen den Las Vegas Strip rauf und runter. Das Ziel ist immer das gleiche: Planet Hollywood. Der Ex-Häftling, der früher für den hiesigen Mafia-Boss Autorennen bestritt, langweilt sich dabei zwar zu Tode, ist jedoch entschlossen auf dem rechten Weg zu bleiben. Eines Tages steigen zwei blonde Teenager in Jacks Taxi und drücken ihm 15.000 Dollar in die Hand, damit er sie zum „Witch Mountain“, dem titelgebenden magischen Berg, bringt.
Überzeugt, dass seine Familie mal wieder ein wenig Zeit miteinander verbringen sollte, packt Stuart Pearson (Kevin Nealon) kurzerhand seine Frau Nina (Gillian Vigman) sowie die Kinder Hannah (Ashley Boettcher), Tom (Carter Jenkins) und Bethany (Ashley Tisdale) ins Auto und fährt zu deren Feriendomizil in Maine. Mit von der Partie sind Onkel Nate (Andy Richter), dessen Kinder Jake (Austin Robert Butler), die Zwillinge Lee (Regan Young) und Art (Henri Young) sowie Nana Rose (Doris Roberts). Von der gewohnten High-Tech-Großstadt Chicago, geht es direkt in eine Villa am See, wo anstelle von Technik, Angelruten auf die Familie warten. Um die befürchtete Langeweile von Bethany dort zu versüßen, taucht auch ihr Freund Ricky Dillman (Robert Hoffman) in der Villa auf. Aber von wegen Langeweile. Schon sehr bald wird den Kindern klar, dass sie nicht die einzigen Bewohner des alten Hauses sind, als sie auf vier Noobs, die sich auf dem Dachboden tummeln, treffen: Der freundliche Spark, Chef Skip und das streitende Paar Spike und Razor. Sie sind kleine außerirdische Wesen, welche vom Planeten Noobia zur Erde gereist sind, um die Weltherrschaft an sich zu reißen. Während die Erwachsenen wieder einmal nichts peilen, basteln sich die Kids fantasiereiche Waffen. Mit Helm und selbstgebauter Kartoffelkanone stellen sie sich den Eindringlingen, um das Ferienhaus gegen die Invasion der Noobs zu verteidigen - und ganz nebenbei auch noch die Welt zu retten.