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In der Manege macht dem Zirkusstar Holt Farrier (Colin Farrell) keiner so schnell etwas vor – doch dann kam der Krieg und plötzlich war nichts mehr, wie es einmal war. Nach seiner Heimkehr findet er dennoch zurück zu seinen Wurzeln, als ihn der Zirkusdirektor Max Medici (Danny DeVito) einstellt, um sich um einen kleinen Elefanten namens Dumbo zu kümmern, der aufgrund seiner großen Ohren zur Zielscheibe fieser Witzeleien wird. Als Holts Kinder Milly (Nico Parker) und Joe (Finley Hobbins) jedoch herausfinden, dass ihr dickhäutiger Freund fliegen kann, wendet sich das Blatt: Der Unternehmer V.A. Vandevere (Michael Keaton) wird auf den außergewöhnlichen Vierbeiner aufmerksam und holt ihn prompt an Bord seines erfolgreichen Vergnügungsparks Dreamland, wo Dumbo an der Seite von Akrobatin Colette Marchant (Eva Green) schnell zur großen Nummer wird. Doch er muss sich in Acht nehmen, im Dreamland ist nämlich nicht alles so perfekt, wie es auf den ersten Blick scheint...
Larry (Ben Stiller) erreicht der Hilferuf von Miniatur-Cowboy Jedediah (Owen Wilson): Die Exponate im New Yorker Naturkundemuseum wurden durch Hologramme ersetzt und die Originale zur Archivierung ins Smithsonian Museum nach Washington D.C. geschickt. Doch bevor sie im Archiv verschwinden sollten, wurden sie versehentlich zum Leben erweckt, inklusive dem ägyptischen Herrschers Kahmunrah. Gemeinsam mit drei der gemeinsten Schurken der Geschichte - Iwan der Schreckliche, Napoleon und Al Capone - will der Pharao seine Armeen auf das Museum und danach auf die ganze Welt loslassen. Larry eilt nach Washington, um die Ordnung im Museum wiederherzustellen. Ihm zur Seite stehen alte Gefährten wie Präsident Roosevelt (Robin Williams), aber auch grandiose neue Freunde, darunter Einstein, Präsident Lincoln und allen voran die attraktive Pilotin Amelia (Amy Adams). Gemeinsam kämpfen sie eine Schlacht, die ihre letzte sein könnte... "Nachts im Museum 2" ist der erste Film, der im Smithsonian Museumskomplex gedreht werden durfte. Heraus kam eine rasante Abenteuerkomödie voller Action mit unglaublichen Effekten und einer der herzerfrischendsten Romanzen der Kinogeschichte.
Überzeugt, dass seine Familie mal wieder ein wenig Zeit miteinander verbringen sollte, packt Stuart Pearson (Kevin Nealon) kurzerhand seine Frau Nina (Gillian Vigman) sowie die Kinder Hannah (Ashley Boettcher), Tom (Carter Jenkins) und Bethany (Ashley Tisdale) ins Auto und fährt zu deren Feriendomizil in Maine. Mit von der Partie sind Onkel Nate (Andy Richter), dessen Kinder Jake (Austin Robert Butler), die Zwillinge Lee (Regan Young) und Art (Henri Young) sowie Nana Rose (Doris Roberts). Von der gewohnten High-Tech-Großstadt Chicago, geht es direkt in eine Villa am See, wo anstelle von Technik, Angelruten auf die Familie warten. Um die befürchtete Langeweile von Bethany dort zu versüßen, taucht auch ihr Freund Ricky Dillman (Robert Hoffman) in der Villa auf. Aber von wegen Langeweile. Schon sehr bald wird den Kindern klar, dass sie nicht die einzigen Bewohner des alten Hauses sind, als sie auf vier Noobs, die sich auf dem Dachboden tummeln, treffen: Der freundliche Spark, Chef Skip und das streitende Paar Spike und Razor. Sie sind kleine außerirdische Wesen, welche vom Planeten Noobia zur Erde gereist sind, um die Weltherrschaft an sich zu reißen. Während die Erwachsenen wieder einmal nichts peilen, basteln sich die Kids fantasiereiche Waffen. Mit Helm und selbstgebauter Kartoffelkanone stellen sie sich den Eindringlingen, um das Ferienhaus gegen die Invasion der Noobs zu verteidigen - und ganz nebenbei auch noch die Welt zu retten.