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Im Hauptquartier, dem Kontrollzentrum im Kopf der elfjährigen Riley, leisten fünf Emotionen Schwerstarbeit: Angeführt von der optimistischen FREUDE, die Riley immer nur glücklich sehen möchte, sorgt sich ANGST ständig um Rileys Sicherheit, während WUT auf der Suche nach Gerechtigkeit bisweilen die Hutschnur platzt. Und die aufmerksame EKEL schützt den Teenager davor, sich zu vergiften – körperlich oder mental. Nur die unglückliche KUMMER weiß nicht so Recht, was ihre Aufgabe ist – nun ja, die anderen offensichtlich aber auch nicht. Als Rileys Familie eines Tages vom Land in eine fremde große Stadt zieht, sind die Emotionen gefragt, Riley durch die bislang schwerste Zeit ihres Lebens zu helfen. Aber als FREUDE und KUMMER durch ein Missgeschick tief im Gedächtnis des Mädchens verschwinden, liegt es an den anderen drei Emotionen, das Chaos in den Griff zu bekommen. Dummerweise haben FREUDE und KUMMER versehentlich wichtige Kernerinnerungen von Riley mitgenommen und müssen diese nun unbedingt ins Hauptquartier zurückbringen, wenn sie nicht für immer verloren gehen sollen. Es beginnt eine aufregende Reise durch ihnen unbekannte Hirnregionen wie das Langzeitgedächtnis, das Fantasieland, das Abstrakte Denken und die Traum Studios, die von den beiden Emotionen alles abverlangt – auch, über den eigenen Gefühlsrand hinauszuwachsen...
Während ein gewaltiger Sandsturm die Notevakuierung der NASA-Basisstation auf dem Mars erfordert, wird der Botaniker Mark Watney (Matt Damon) fortgerissen und man glaubt, er sei ums Leben gekommen. Da der immer stärker werdende Sturm die Landefähre zu zerstören droht, gibt Commander Lewis (Jessica Chastain) schweren Herzens den Befehl, die Suche nach Watney abzubrechen und mit den verbliebenen vier Crewmitglieder zu starten, bevor es zu spät ist.
Angesiedelt in einer postapokalyptischen Welt während des Dritten Weltkriegs kämpfen die USA, Großbritannien und Israel gemeinsam gegen den Iran, China und Russland. Im Zentrum des Geschehens stehen Chemiewaffen, die sämtliche Einwohner aller Länder auslöschen - mit Ausnahme eines Vaters, seiner Tochter und ihrer verhassten Nachbarn im Städtchen Bangor im US-Bundesstaat Maine, das von der weltweiten Verseuchung unberührt bleibt und sich nun mit ungebetenen Besuchern konfrontiert sieht.