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Carl Fredricksen hat Zeit seines Lebens mit seiner Frau davon geträumt, die Welt zu bereisen, Abenteuer zu erleben und in Südamerika die Paradise-Fälle zu besuchen. Immer ist etwas dazwischen gekommen. Nach ihrem Tod will der 78-jährige die Pläne endlich in die Tat umsetzen, zumal sein Häuschen einer neuen Immobilie den Platz machen soll. Begleitet von dem hartnäckigen Pfadfinder Russell macht er sich auf den Weg – inklusive seines Häuschens, das sich, an zahllosen Ballons aufgehängt, in die Lüfte schwingt …
Die drei „Ice Age“-Helden Diego, Sid und Manni haben die große Schmelze aus dem zweiten Teil überstanden. Ellie und Manni, die beiden Mammuts, erwarten Nachwuchs und Sid hegt ebenfalls den Gedanken, die Familiengründung so langsam zu beginnen. Dass er sich dazu die Eier eines T-Rex Weibchens zu eigen macht, stößt bei dieser nicht gerade auf Wohlwollen. Kurzum wird Sid verschleppt und findet sich einer schier ausweglosen Situation in einer großen Dinosaurier-Welt wieder. Nun sind seine Freunde gefragt, denn nur sie können das Faultier befreien.
Der amerikanische Astronaut Captain Charles “Chuck” Baker denkt, er wäre der erste Mensch, der einen Fuß auf den Planeten 51 setzt. Zu seiner Überraschung muss er feststellen, dass der Planet von kleinen grünen Männchen bewohnt wird, die ein glückliches Leben mit Barbecue-Partys und weißen Lattenzäunen führen, das an das fröhliche und unschuldige Amerika der 1950er erinnert. Ihre einzige Angst ist, dass sie von außerirdischen Eindringlingen überfallen werden – Eindringlingen wie Chuck! Mit der Hilfe seines Roboterkameraden “Rover” und seinem neuen Freund Lem, muss sich Chuck seinen Weg durch die schillernde und verwirrende Landschaft von Planet 51 bahnen, um dem Schicksal zu entkommen, ein Ausstellungsobjekt im “Weltall-Museum der außerirdischen Eindringlinge” auf Planet 51 zu werden.