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Eben noch auf der Schwelle zwischen Leben und Tod, im nächsten Moment als kybernetisch aufgemotzte Kampfmaschine auf der Suche nach der eigenen Identität und den Entführern seiner Frau Estelle: Für Henry kommt es im futuristischen Moskau hammerhart. Lediglich unterstützt durch den schrägen Jimmy, muss er es nicht nur mit Heerscharen namenloser Söldner aufnehmen, sondern auch deren psychopathischen Boss Akan in die Schranken weisen, der eine Armee biotechnisch aufgerüsteter Soldaten produzieren will. Getreu dem Motto „Blut schlucken und schlucken lassen“ bleibt Stehaufmännchen Henry nichts anderes übrig, als bis zum finalen „Game Over“ auch den letzten der „Scheißkerle“ endgültig plattzumachen.
Firmenboss Mason Kitteridge (Kelsey Grammer) ist hinter einer seltenen Blume her, die besondere Regenerationskräfte haben soll. Doch bei der Suche danach ist sein Wissenschaftler Luke (Chun Wu) spurlos in einem antiken Labyrinth in der Wüste Chinas verschwunden. Lukes Schwester Jia (Bingbing Li), eine Expertin für giftige Tiere, macht sich mit Kitteridge auf eine Rettungsmission, zu der unter anderem auch ehemalige Teammitglieder von Luke wie der muskelbepackte Sanitäter Ridley (Kellan Lutz) gehören. Immer tiefer dringen sie in das antike Labyrinth vor, wo sie sich bald uralter chinesischer Magie entgegenstellen müssen und mit einem Schwarm tödlicher, menschenfressender Spinnen konfrontiert werden. Um zu entkommen, müssen sie das Geheimnis hinter den übermäßig mächtigen und intelligenten Tieren enthüllen…
Moskau während des Kalten Krieges: Gerüchte um ein angebliches Superhelden-Programm des Erzfeindes USA kann und will die sowjetische Führung nicht auf sich sitzen lassen. Durch gezielte Manipulation ihrer DNS-Stränge werden Ler, Arsus, Khan und Kseniya zur eigenen übermenschlichen und schlagkräftigen Verteidigungstruppe umfunktioniert. Doch durch den Verfall der UdSSR und die Abkühlung des Kalten Krieges werden die GUARDIANS nicht mehr benötigt und müssen untertauchen – bis eines Tages mit Kuratov ein neuer, würdiger Gegner auf den Plan tritt: Mit einer gigantischen Cyborgarmee legt er Moskau in Schutt und Asche und ist kurz davor, das ganze Land zu unterwerfen. Das Militär ist machtlos, aber die GUARDIANS sind es nicht!