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Valerian (Dane DeHaan) und Laureline (Cara Delevingne) sind Spezialagenten der Regierung und mit der Aufrechterhaltung der Ordnung im gesamten Universum beauftragt. Während der verwegene Frauenheld Valerian es auf mehr als nur eine berufliche Beziehung mit seiner schönen Partnerin abgesehen hat, zeigt ihm die selbstbewusste Laureline jedoch die kalte Schulter.
Im Kampf gegen das Böse kann es nur einen geben: Halbdämon Hellboy (David Harbour)! Mit geschärftem Schwert, glutroten Hörnern und legendärer Eisenfaust hat er diesmal eine ganz besonders apokalyptische Mission: Er muss die mächtige Hexe Nimue (Milla Jovovich) und das Monster Gruagach stoppen, die zusammen mit einer Reihe weiterer mythischer Wesen, Tod und Zerstörung unter die Menschen bringen wollen. Doch dafür brauchen sie Hellboy.