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Peter Parker hat Schwierigkeiten, sein Leben als Spider-Man mit den Anforderungen seines normalen Alltags zu vereinbaren. Er verliert seinen Job, hat finanzielle Probleme und schafft es kaum zu seinen Vorlesungen in Physik an der Columbia University. Peter ist von seiner großen Liebe Mary Jane Watson, die inzwischen eine erfolgreiche Broadway-Schauspielerin ist, und seinem besten Freund Harry Osborn entfremdet. Harry hegt immer noch einen tiefen Groll gegen Spider-Man und glaubt, dass dieser seinen Vater Norman Osborn, der heimlich der Super-Bösewicht Green Goblin war, ermordet hat. Peters Tante May steht kurz vor der Zwangsvollstreckung ihres Hauses, und der Chefredakteur des Daily Bugle, J. Jonah Jameson, bezeichnet Spider-Man weiterhin als Gefahr für New York City. Diese Umstände lassen Peter darüber nachdenken, ob er seine Rolle als Spider-Man aufgeben sollte. Der Verlust an Selbstvertrauen scheint sogar körperliche Auswirkungen zu haben, da seine verbesserten arachniden Kräfte unzuverlässig werden.
Auf eine Reihe schlechter Erfahrungen mit Monsterattacken in der Vergangenheit reagiert die UNO mit einer genetisch modifizierten Kämpferbrigade, die sich des Problems bislang auch erfolgreich annimmt. Nun jedoch erscheinen wie aus dem Nichts Dutzende von Monstern gleichzeitig in allen Weltmetropolen und richten verheerende Zerstörungen an. Tatsächlich entpuppt sich ihr Auftreten als Vorbote und Druckmittel außerirdischer Invasoren. Die aber haben die Rechnung ohne Godzilla und dessen Nachfahre Minira gemacht.
Lange prognostiziert, setzen sie plötzlich innerhalb kürzester Zeit weltweit ein, gewaltige Naturereignisse, die eine neue Eiszeit einläuten: Hagelstürme in Tokio, Schneefälle in Indien, Tornados über Los Angeles. Endlich reagiert auch die Regierung und evakuiert alle US-Bürger der südlichen Staaten nach Mexiko, während man mangels Zeit alle anderen dem sicheren Kältetod überlässt. Einzig Klimaforscher Jack Hall kämpft sich durch Blitzeis und Schnee nach Norden, denn sein Sohn sitzt in der New Yorker Bibliothek fest.
Die Entdeckung einer altertümlichen, tief im Eis der Antarktis begrabenen Pyramide durch den milliardenschweren Industriellen Charles Bishop Weyland (Lance Henriksen) zieht ein Team von Wissenschaftlern und Abenteurern an den eisigen Südpol. Was die Forscher, angeführt von der unerschrockenen Alexa "Lex" Woods (Sanaa Lathan) dort unten erleben, fasziniert sie zunächst, entwickelt sich jedoch bald zu einem grauenvollen Horrortrip: Sie geraten zwischen die mörderischen Fronten von Alien und Predator, die 700 Meter unter der eisigen Oberfläche einen Krieg führen. Gegen diese außerirdischen Monster haben Menschen eigentlich keine Chance ... Zwei außerirdische Stämme im Krieg - tief im Inneren unseres Planeten. Egal wer gewinnt, wir werden die Verlierer sein...