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Nachdem er und seine Frau ermordet wurden, wird Ray Garrison von einem Team aus Wissenschaftlern wiedererweckt. Mit Nanotechnologie ausgestattet wird er zu einer übermenschlichen Tötungsmaschine – Bloodshot. Während er mit anderen Supersoldaten trainiert, kann er sich zunächst an nichts aus seinem früheren Leben erinnern, aber alsbald kehren seine Erinnerungen zurück. Er bricht aus der Einrichtung aus und sinnt auf Rache, findet jedoch heraus, dass die Verschwörung weit größer ist als er bisher dachte.
Dani Ramos lebt mit ihrem Bruder und ihrem Vater ein einfaches Leben in Mexiko, bis jedoch ein hoch entwickelter und tödlicher neuer Terminator namens Rev-9 durch die Zeit reist, um sie zu jagen und zu töten. Danis Überleben hängt davon ab, dass sie sich mit zwei Kriegern zusammenschließen muss: Grace, eine verbesserte Supersoldatin der Zukunft, und eine kampferprobte Sarah Connor. Als der Rev-9 auf der Suche nach Dani rücksichtslos alles und jeden zerstört, werden die drei zu einem T-800 aus Sarahs Vergangenheit geführt, der möglicherweise ihre letzte große Hoffnung sein könnte...
Angesiedelt in einer postapokalyptischen Welt während des Dritten Weltkriegs kämpfen die USA, Großbritannien und Israel gemeinsam gegen den Iran, China und Russland. Im Zentrum des Geschehens stehen Chemiewaffen, die sämtliche Einwohner aller Länder auslöschen - mit Ausnahme eines Vaters, seiner Tochter und ihrer verhassten Nachbarn im Städtchen Bangor im US-Bundesstaat Maine, das von der weltweiten Verseuchung unberührt bleibt und sich nun mit ungebetenen Besuchern konfrontiert sieht.