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Wade Wilson, bekannt als Deadpool (Ryan Reynolds), arbeitet seit zwei Jahren erfolgreich als Söldner. Dank einer experimentellen Regenerationsmutation hat er beschleunigte Heilungskräfte, aber schwere Narben am ganzen Körper. Eines Tages verpasst er es, ein Ziel zu eliminieren, da dieser sich in einem Panikraum einschließt und Wade in Eile ist, zu seiner Freundin Vanessa (Morena Baccarin) zu kommen. Dies passiert am Tag ihres Jahrestages. Deadpool ist mittlerweile gut mit Dopinder (Karan Soni), einem Taxifahrer und part-time Kellner, befreundet. Dopinder träumt heimlich davon, selbst Söldner zu werden und fährt Deadpool zu seinen Einsätzen in den USA.
Die Quasselstrippe unter Marvels Söldnern kehrt zurück! Größer, besser und gelegentlich hosenloser als jemals zuvor. Als ein Supersoldat in mörderischer Mission auf den Plan tritt, sieht Deadpool sich gezwungen, Werte wie Freundschaft und Familie zu überdenken und was es wirklich heißt, ein Held zu sein. Denn manchmal muss man, um das Richtige zu tun, schmutzig kämpfen.