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Und auf einmal fängt alles an zu leben! In den ehrwürdigen Hallen des Natural History Museum in New York, sind die erstaunlichsten Dinge ausgestellt: Prähistorische Kreaturen mit weit aufgerissenen Augen, wild entschlossene Krieger der Urzeit, lang ausgestorbene Stämme, afrikanische Tiere und die legendären Helden der Geschichte - alle sind sie für immer konserviert. Tatsächlich? In der Action-Abenteuer-Komödie "Nachts im Museum" findet der neu eingestellte Nachtwächter Larry Daley (Ben Stiller) heraus, dass abends, wenn die Besucher nach Hause gehen, das wirkliche Abenteuer beginnt: Dann nämlich erwachen alle ausgestopften, präparierten und gut erhaltenen Bewohner des Museums zum Leben...
Larry (Ben Stiller) erreicht der Hilferuf von Miniatur-Cowboy Jedediah (Owen Wilson): Die Exponate im New Yorker Naturkundemuseum wurden durch Hologramme ersetzt und die Originale zur Archivierung ins Smithsonian Museum nach Washington D.C. geschickt. Doch bevor sie im Archiv verschwinden sollten, wurden sie versehentlich zum Leben erweckt, inklusive dem ägyptischen Herrschers Kahmunrah. Gemeinsam mit drei der gemeinsten Schurken der Geschichte - Iwan der Schreckliche, Napoleon und Al Capone - will der Pharao seine Armeen auf das Museum und danach auf die ganze Welt loslassen. Larry eilt nach Washington, um die Ordnung im Museum wiederherzustellen. Ihm zur Seite stehen alte Gefährten wie Präsident Roosevelt (Robin Williams), aber auch grandiose neue Freunde, darunter Einstein, Präsident Lincoln und allen voran die attraktive Pilotin Amelia (Amy Adams). Gemeinsam kämpfen sie eine Schlacht, die ihre letzte sein könnte... "Nachts im Museum 2" ist der erste Film, der im Smithsonian Museumskomplex gedreht werden durfte. Heraus kam eine rasante Abenteuerkomödie voller Action mit unglaublichen Effekten und einer der herzerfrischendsten Romanzen der Kinogeschichte.